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創(chuàng)新藥的開(kāi)發(fā)，尤其是首創(chuàng)新藥的開(kāi)發(fā)，由于最終能否成藥的不確定性，往往明里暗里藏著諸多風(fēng)險(xiǎn)。正所謂“欲戴皇冠，必承其重”，也只有能夠經(jīng)得起這種不確定性風(fēng)險(xiǎn)反復(fù)淬煉的創(chuàng)新藥公司，才能避免與別人爭(zhēng)搶低垂的果實(shí)，去贏得皇冠上的明珠，最終進(jìn)化為一家偉大的公司。

近期，康寧杰瑞發(fā)布公告，稱其first in class（FIC）雙特異性抗體KN046（PD-L1/CTLA-4）在一項(xiàng)針對(duì)鱗狀非小細(xì)胞肺癌的III期研究由于OS未達(dá)成統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性差異，暫未能夠揭盲。此消息被解讀為“KN046的III期開(kāi)發(fā)失敗”，也導(dǎo)致康寧杰瑞的市值在短短時(shí)間內(nèi)就縮水了40%。

這種因?yàn)榕R床開(kāi)發(fā)的“利空”消息導(dǎo)致股價(jià)一夜之間大幅下滑的事件，似乎在中國(guó)Biotech公司身上也越來(lái)越多見(jiàn)，也有了更多納斯達(dá)克的味道。如果著眼于整個(gè)中國(guó)創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)，這其實(shí)是很正常的現(xiàn)象，也是整個(gè)行業(yè)更加成熟的體現(xiàn)。畢竟做創(chuàng)新藥的玩家多了之后，無(wú)論是fast follow項(xiàng)目通過(guò)對(duì)外授權(quán)成功出海的成功案例變多，還是首創(chuàng)新藥項(xiàng)目的臨床開(kāi)發(fā)失利消息增多，顯然都是一個(gè)概率會(huì)增加的事情。我們對(duì)于中國(guó)新藥項(xiàng)目失利的消息也應(yīng)該能更加接納，畢竟做me too臨床失敗的風(fēng)險(xiǎn)是極低的，但是前途呢？

再回到KN046這個(gè)FIC項(xiàng)目上，它此次公告的III期研究項(xiàng)目真如外界解讀的是“已經(jīng)失敗”了嗎？我們不妨用一些篇幅試著更加科學(xué)地理解一下這件事情，也體會(huì)一下創(chuàng)新藥研發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)。

首先交代一下試驗(yàn)背景，這項(xiàng)針對(duì)晚期不可切除或轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌患者的III期研究主要評(píng)估KN046聯(lián)合含鉑化療 vs. 安慰劑聯(lián)合含鉑化療的安全性和療效性，主要終點(diǎn)是無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）和總生存期（OS）?？祵幗苋鹪?022年3月宣布這項(xiàng)研究在第一次期中分析時(shí)達(dá)到了預(yù)設(shè)的PFS主要終點(diǎn)，并計(jì)劃依此提交上市申請(qǐng)。業(yè)內(nèi)由此也對(duì)該研究能夠達(dá)到OS終點(diǎn)抱有較大期待，如果PFS獲益能夠轉(zhuǎn)化成OS獲益，KN046成功上市也就勝利在望了。

但是此次并沒(méi)有等到“OS達(dá)到主要終點(diǎn)”這種毫無(wú)爭(zhēng)議的研究成功消息，這個(gè)結(jié)果固然有些遺憾，但“暫未能夠揭盲”是否就等于KN046的III期研究已經(jīng)失敗了呢？當(dāng)下恐怕也不能直接下這樣一個(gè)結(jié)論。從臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)的角度簡(jiǎn)單理解的話，就是當(dāng)前收集的患者死亡事件尚未實(shí)現(xiàn)試驗(yàn)組和對(duì)照組的OS曲線分開(kāi)。這個(gè)結(jié)果也跟KN046-301研究啟動(dòng)時(shí)的背景有關(guān)，2019年時(shí)PD-(L)1藥物并未大范圍普及，因而康寧杰瑞未能充分考慮后線治療對(duì)OS的干擾程度。值得一提的是，非小細(xì)胞肺癌包括多個(gè)PD-(L)1抗體在內(nèi)的后線治療選擇增多，使得肺癌的mOS得到顯著差異的難度提高了很多。不過(guò)，由于目前的隨訪時(shí)間是19個(gè)月，隨著同時(shí)阻斷PD-L1和CTLA-4靶點(diǎn)帶來(lái)的OS增益逐漸顯著，KN046組仍然存在逆襲的可能。獨(dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會(huì)也沒(méi)有建議研究終止，而是繼續(xù)進(jìn)行并進(jìn)一步收集后續(xù)的OS數(shù)據(jù)直至最終OS分析。KN046這項(xiàng)在非小細(xì)胞肺癌中開(kāi)展的III期研究的結(jié)果最終如何，大家不妨讓子彈再飛一會(huì)兒。

退一萬(wàn)步講，即便KN046在這項(xiàng)適應(yīng)癥上的III期研究失敗了，也不代表KN046這個(gè)創(chuàng)新雙抗失敗了，畢竟強(qiáng)如K藥、O藥也不是每一項(xiàng)適應(yīng)癥都能開(kāi)發(fā)成功，KN046在胰腺癌上的III期研究結(jié)果還可以再繼續(xù)保持期待。這就是FIC項(xiàng)目會(huì)“讓人歡喜讓人憂”的地方。

如何降低散發(fā)創(chuàng)新的風(fēng)險(xiǎn)？

對(duì)于創(chuàng)新藥的開(kāi)發(fā)，既要有高創(chuàng)新性又要有高成功率通常很難兩全，這中間是要有一個(gè)平衡，或者說(shuō)能100%確保開(kāi)發(fā)成功的創(chuàng)新藥項(xiàng)目也就失去了創(chuàng)新的屬性以及市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。像KN046這樣一個(gè)高度創(chuàng)新的項(xiàng)目，其非小細(xì)胞肺癌III期研究的成敗尚未定論，但對(duì)于行業(yè)已經(jīng)可以算是“開(kāi)發(fā)創(chuàng)新藥有風(fēng)險(xiǎn)”的一個(gè)示例。大家都知道，生物醫(yī)藥領(lǐng)域的創(chuàng)新是散發(fā)的，如果是押寶于單個(gè)產(chǎn)品或單個(gè)技術(shù)的孤注一擲式創(chuàng)新，遭遇失敗的時(shí)候往往也就是“滅頂之災(zāi)”，若能夠建立組合創(chuàng)新策略，也會(huì)有更強(qiáng)的抗風(fēng)險(xiǎn)能力。

再以康寧杰瑞為例，KN046也是其整體組合式創(chuàng)新策略的一個(gè)構(gòu)成?？祵幗苋鹉壳肮灿?款創(chuàng)新藥產(chǎn)品進(jìn)入臨床階段，除了已經(jīng)通過(guò)外部合作成功開(kāi)發(fā)上市的首創(chuàng)皮下注射PD-L1藥物KN035外，KN046、KN026和JSKN003都是極具創(chuàng)新性且競(jìng)爭(zhēng)力的產(chǎn)品。

KN046（erfonrilimab）也就是前文提到的PD-L1/CTLA-4雙特異性抗體，可以同時(shí)阻斷PD-L1和CTLA-4，并能靶向呈遞至腫瘤微環(huán)境，從而有效降低非腫瘤組織的藥物暴露。該產(chǎn)品面向的人群主要是重大腫瘤適應(yīng)癥患者以及PD-(L)1經(jīng)治或響應(yīng)不充分的患者。

KN046進(jìn)度最快的適應(yīng)癥是針對(duì)鱗狀非小細(xì)胞肺癌（III期KN046-301研究）和胰腺癌（III期KN046-303研究）。如果說(shuō)非小細(xì)胞肺癌是腫瘤藥企業(yè)的“兵家必爭(zhēng)之地”，胰腺癌幾乎相當(dāng)于臨床需求遠(yuǎn)未被滿足的“荒蕪之地”，一線治療方案至今仍然為AG方案（吉西他濱+紫杉醇白蛋白）或FOLFIRINOX方案（奧沙利鉑+伊立替康+氟尿嘧啶+亞葉酸），生物靶向藥臨床研究在此領(lǐng)域取得的成功也是鳳毛麟角。KN046的胰腺癌II期研究（KN046-IST-04）獲得了不錯(cuò)的療效數(shù)據(jù)，客觀緩解率（ORR）較AG方案歷史數(shù)據(jù)提高一倍（47.9% VS. 23.0%）。目前，KN046-303研究已按計(jì)劃完成受試者入組，康寧杰瑞也預(yù)計(jì)于今年Q4分析和讀出OS數(shù)據(jù)。

KN026（anbenitamab）是一款靶向HER2的雙抗，可以同時(shí)阻斷HER2的表位II和IV，發(fā)揮強(qiáng)大的抗腫瘤作用。目前，全球僅兩款HER2雙抗產(chǎn)品進(jìn)入III期階段，另一款為zanidatamab（百濟(jì)神州/Jazz）。二者雖為同類競(jìng)品，但首發(fā)適應(yīng)癥有所不同，KN026率先出擊一線HER2陽(yáng)性乳腺癌和二線HER2陽(yáng)性胃癌，而zanidatamab則先攻一線HER2陽(yáng)性胃癌和后線HER2陽(yáng)性膽道癌。

在一線HER2陽(yáng)性乳腺癌中，KN026同樣取得了積極的II期研究（KN026-201）結(jié)果。KN026組患者ORR高達(dá)76.4%，與“雙妥”組合接近，且PFS超過(guò)了25個(gè)月，比“雙妥”組合中國(guó)試驗(yàn)數(shù)據(jù)延長(zhǎng)了8個(gè)月以上（非頭對(duì)頭）。近日，康寧杰瑞/石藥已獲批開(kāi)展KN026頭對(duì)頭“雙妥”組合的III期臨床，值得期待。KN026聯(lián)合化療二線治療HER2陽(yáng)性胃癌的注冊(cè)性III期臨床（KN026-001）也正在順利進(jìn)行中。此外，KN026可與KN046聯(lián)用產(chǎn)生協(xié)同效果，該組合的療效已經(jīng)在II期研究（KN026-203）中得到了驗(yàn)證。因此，KN026有望成為乳腺癌首款雙抗或者胃癌首個(gè)生物靶向治療二線方案。

JSKN003是康寧杰瑞在HER2賽道布局的一款雙抗ADC產(chǎn)品。DS-8201目前在HER2 ADC賽道建立了碾壓般的優(yōu)勢(shì)，所以康寧杰瑞在技術(shù)路線上選擇了差異化打法?？祵幗苋鹪?022年年報(bào)中提到，JSKN003對(duì)標(biāo)的是DS-8201，已在多個(gè)藥效學(xué)模型中顯示出可比性，并且可以覆蓋HER2高中低表達(dá)群體。另外，JSKN003采用了康寧杰瑞專有的一酶兩步糖基定點(diǎn)偶聯(lián)技術(shù)，相比于基于馬來(lái)酰亞胺-邁克爾反應(yīng)得到的偶聯(lián)物，血清穩(wěn)定性更高。

目前，JSKN003正在中國(guó)和澳大利亞開(kāi)展I期臨床試驗(yàn)，澳洲試驗(yàn)已爬坡至6.3mg/kg，現(xiàn)階段的結(jié)果顯示其安全性良好?？祵幗苋鹩?jì)劃通過(guò)小樣本臨床試驗(yàn)快速推進(jìn)JSKN003的上市，力爭(zhēng)今年年底啟動(dòng)其注冊(cè)性臨床。這條路如果真的走通了，也許康寧杰瑞會(huì)迎來(lái)“破圈”的新機(jī)會(huì)。

通過(guò)以上3款產(chǎn)品的介紹可以看到，康寧杰瑞在產(chǎn)品開(kāi)發(fā)上并不是單點(diǎn)創(chuàng)新的思路，而是基于其生物藥研發(fā)平臺(tái)建立的組合創(chuàng)新策略，包括單域抗體、雙抗、雙抗ADC等藥品技術(shù)形式和差異化適應(yīng)癥選擇等。康寧杰瑞創(chuàng)始人徐霆博士曾在接受采訪中表示：“康寧杰瑞要做有技術(shù)壁壘和真正滿足臨床需求的產(chǎn)品。正是基于這一初心，康寧杰瑞才能源源不斷地產(chǎn)出創(chuàng)新產(chǎn)品。”

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