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  前  言  

2019年12月，國際糖尿病聯(lián)合會發(fā)布第9版《全球糖尿病地圖》。

據(jù)統(tǒng)計，全球范圍內(nèi)共有約4.63億糖尿病患者，絕大多數(shù)為2型糖尿病患者。2019年我國糖尿病患者約為1.16億人，其中成年人糖尿病患病率12.8%，預計到2040年我國糖尿病患者數(shù)量將達到1.5億人。

另外，我國糖尿病未診斷率也遠遠超過發(fā)達國家（美國36.4%、歐洲37.9%）達63.3%，并高于世界平均水平（50.1%）。

目前我國糖尿病防治工作還存在很大的提升空間，降糖藥市場潛力較大。

  什么是GLP-1？

GLP-1即胰高糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1），是一種主要由腸道L細胞所產(chǎn)生的激素，其受體的激動劑（GLP-1RA）屬于腸促胰素類藥物。

由于GLP-1具有調(diào)節(jié)血糖、保護胰島β細胞、降低體重、抗炎降脂降壓、保護心血管等多重生理作用，同時能夠智能化降糖，可以彌補胰島素和普通口服降糖藥的缺陷，避免低血糖的發(fā)生。

GLP-1發(fā)揮作用依賴于其受體——GLP-1R。在胰腺α細胞中，GLP-1可降低胰高血糖素的分泌，而在胰腺β細胞中，GLP-1可促進胰島素的分泌，二者共同降低血糖，這使得GLP-1R成為治療糖尿病的重要靶點之一。

  GLP-1RAs作用機制  

糖尿病已經(jīng)成為威脅人類生命健康的最大危害之一，以2型糖尿?。═2D）為主。我們都知道，糖尿病最典型的特征就是血糖的異常升高。

胰島素（Insulin）是人體中天然的降血糖物質(zhì)，而胰高血糖素（Glucagon）則是升血糖物質(zhì)，二者相互制衡，調(diào)控體內(nèi)血糖的平衡，當這種平衡被打破，則會出現(xiàn)高血糖。

當然，事實遠非這么簡單，參與血糖調(diào)控的因素千千萬，今天我們要介紹的是胰高血糖素樣肽1（GLP-1），它的發(fā)現(xiàn)開辟了糖尿病治療的一條大道。

GLP-1RAs可通過多種機制作用于多個器官來達到降血糖、減體重、心血管獲益、腎臟保護等生物學作用。

降糖作用主要表現(xiàn)在：

1、刺激胰島素分泌，抑制胰高血糖素的分泌；

2、減少肝糖原分解，抑制內(nèi)源性葡萄糖生成；

3、抑制食欲，增強飽腹感；延緩胃排空；

4、改善β細胞功能；

5、增強胰島素敏感性。

在2型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus，T2DM）治療中，F(xiàn)DA和EMA均將GLP-1RAs列為在口服降糖藥物或基礎胰島素治療效果不佳時聯(lián)合治療的選擇。

《中國2型糖尿病防治指南（2017年版）將其列為可用于二線治療的藥物。

除了T2DM，GLP-1RAs也被考慮用于治療其它生活方式引起的疾病，例如糖尿病前期（Prediabetes）、肥胖癥（Obesity）、肝臟疾病（例如非酒精性脂肪性肝炎，NASH）、神經(jīng)退行性疾病（Neurodegenerative diseases）等。

  GLP-1靶點優(yōu)勢    

1、GLP-1具有與胰島素類似降糖功效，而GLP-1是以血糖依賴的形式降糖的，因此發(fā)生低血糖的風險極低。大多數(shù)2型糖尿病患者是肥胖患者，在胰島素注射治療中伴隨的體重進一步增加，會加劇患者機體代謝紊亂以及糖尿病相關并發(fā)癥，而導致的死亡風。而GLP-1不僅沒有胰島素治療伴隨的增加體重的副作用，還有減肥功效。

2、GLP-1具有心血管保護功能，心血管獲益為長期GLP-1治療提供了卓越的臨床依從性，這是胰島素和其他口服降糖藥所不具備的優(yōu)勢。

3、GLP-1RA獨特的葡萄糖濃度依賴降糖機制使其發(fā)生低血糖的風險較低。臨床研究發(fā)現(xiàn)利拉魯肽和司美格魯肽的低血糖風險均極低。

4、GLP-1RA可以帶來心血管、血壓、血脂、體重方面的改善，特別是在多項心血管結(jié)局研究（CardiovascularOutcomesTrials,CVOT）中，利拉魯肽和度拉糖肽表現(xiàn)出的良好心血管獲益。

  目前上市藥品  

從2005年首個GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）艾塞那肽獲得FDA批準到口服司美格魯肽上市，GLP-1受體激動劑已經(jīng)經(jīng)過了數(shù)次迭代。如今全球已有超過10款上市。

GLP-1RA已成為全球最暢銷降糖藥，市場份額僅次于胰島素，正在加速實現(xiàn)胰島素市場替代。而在中國，由于GLP-1RA短期內(nèi)受市場認知度不足和費用較高影響，占比還較低，潛力更大。

隨著GLP-1類藥物在指南中的地位不斷提高以及醫(yī)保支付力度加強，已有6款GLP-1RA被納入醫(yī)保目錄，中國GLP-1藥物市場份額將會快速提升。

目前，全球共有8款單獨使用的GLP-1R激動劑獲批上市，主要用于治療糖尿病和肥胖。

其中有2款來自中國，一個是豪森藥業(yè)的聚乙二醇洛塞那肽（PEG-Loxenatide），另一個是仁會生物的貝那魯肽（Beinaglutide），分別于2019年和2016年在國內(nèi)獲批上市。

這些激動劑大致可分為兩類，一類是GLP-1衍生物，包括貝那魯肽（Beinaglutide）、利拉魯肽（Lilaglutide）、阿必魯肽（Albiglutide）、司美格魯肽（Semaglutide）和杜拉魯肽（Dulaglutide），另一類是艾塞那肽衍生物，包括利司那肽（Lixisenatide）和聚乙二醇洛塞那肽（PEG-Loxenatide）。

短期來看，國內(nèi)GLP-1受體激動劑類藥物的市場空間有限。但作為降糖藥物的重要研發(fā)方向，搶占市場先機很重要。

目前，國內(nèi)已有多家在申請利拉魯肽上市,杭州九源基因司美格魯肽的研發(fā)已經(jīng)到臨床III期。

  總 結(jié)  

目前，全球GLP-1受體激動劑研發(fā)適應癥已從2型糖尿病及肥胖，逐步拓展至非酒精性脂肪肝、帕金森病及糖尿病并發(fā)癥等諸多領域。

隨著三代胰島素專利的相繼到期，生物類似藥競爭或?qū)е乱葝u素市場份額下降，GLP-1有望成為糖尿病市場的未來主力之一。