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激活機(jī)制

目前已經(jīng)描述的 HER2 激活機(jī)制主要有三種：基因突變、基因擴(kuò)增和過表達(dá)。

基因突變：是指 DNA 分子中堿基對(duì)的替換、插入、缺失，而引起的基因結(jié)構(gòu)的改變。替換突變又稱為點(diǎn)突變，包括無義突變、錯(cuò)義突變和同義突變；插入和缺失突變又稱為移碼突變。

基因擴(kuò)增：基因拷貝數(shù)專一性增加。

過表達(dá)：基因編碼產(chǎn)物顯著增加的現(xiàn)象。

HER2 過表達(dá)由 HER2 突變、擴(kuò)增或其它原因引起。

乳腺癌中，HER2 過表達(dá)通常與 HER2 擴(kuò)增同時(shí)發(fā)生。

肺癌中，HER2 基因擴(kuò)增與蛋白過表達(dá)之間沒有顯著相關(guān)性，HER2 基因突變也與 HER2 擴(kuò)增水平升高無明顯關(guān)聯(lián)。

目前觀點(diǎn)認(rèn)為，HER2 擴(kuò)增通常與 HER2 突變相互排斥。

檢測(cè)方式

HER2 突變可用直接測(cè)序法（RT-PCR 或 ARMS-PCR）或者二代測(cè)序（NGS）；
HER2 擴(kuò)增使用熒光原位雜交方法（FISH）或 NGS；
HER2 過表達(dá)使用免疫組化方法（IHC）。

  HER2靶點(diǎn)適應(yīng)癥  

HER2靶點(diǎn)藥物發(fā)展歷程——乳腺癌、胃癌等領(lǐng)域熱門治療靶點(diǎn)

目前，乳腺癌、胃癌、食管癌、膽管癌、肺癌等等多種癌種中都可以查探到HER2的身影者。

HER2高表達(dá)在肺癌中的檢出率約2.5%

乳腺癌檢出率15%~25%

胃癌檢出率約20%

膽管癌檢出率約20%

卵巢癌檢出率約27%

子宮內(nèi)膜癌中檢出率可以達(dá)到18%~80%

可以看到，針對(duì)HER2的不斷藥物開發(fā)，給腫瘤的攻克帶來了巨大的希望。

  HER2藥物的應(yīng)用及研發(fā)情況  

目前，獲得國(guó)內(nèi)外藥監(jiān)部門批準(zhǔn)的針對(duì)HER2 的靶向藥主要有3 大類：

第一類是小分子酪氨酸激酶抑制劑，包括來那替尼（Neratinib）、吡咯替尼（Pyrotinib）、拉帕替尼（Lapatinib）和圖卡替尼（Tucatinib）

第二類是大分子單克隆抗體，包括曲妥珠單抗、帕妥珠單抗和伊尼妥單抗

第三類是抗體藥物偶聯(lián)物，如恩美曲妥珠單抗（T-DM1）、Trastuzumab Deruxtecan （DS-8201）和維迪西妥單抗

這些靶向藥的主要適應(yīng)證為HER2 陽(yáng)性的乳腺癌和胃癌?？笻ER2 突變的其他藥物及適應(yīng)證的臨床研究也在進(jìn)行之中。

  HER2靶點(diǎn)藥物  
 

HER2靶向治療尤其是治療性抗體是腫瘤的熱門領(lǐng)域，包括單抗、雙抗、ADC和小分子抑制劑等，目前靶向HER2治療的藥物獲批的超過15種。

羅氏制藥的曲妥珠單抗是全球第一個(gè)獲批上市的HER2靶向藥物；

GSK/諾華的拉帕替尼是全球第一個(gè)獲批上市的HER2小分子靶向抑制劑藥物；

羅氏制藥的恩美曲妥珠單抗是全球第一個(gè)獲批上市的HER2靶向ADC藥物。

在美國(guó)，基于CLEOPATRA的試驗(yàn)結(jié)果：

一線HER2+MBC的標(biāo)準(zhǔn)治療是曲妥珠單抗+帕妥珠單抗和多西他賽聯(lián)合治療；

二線選擇是基于DESTINY-Breast03的DS8201。

二線以外的治療方案包括lapatinib+卡培他濱或曲妥珠單抗聯(lián)合單藥化療等。