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T細(xì)胞免疫、體液免疫為人體提供了獲得性免疫保護(hù)，兩者分別通過TCR、BCR對識別特異性抗原。TCR識別經(jīng)過內(nèi)吞降解后通過MHC遞呈的多肽復(fù)合物，即胞內(nèi)靶點(diǎn)，BCR則識別胞外靶點(diǎn)。在轉(zhuǎn)化研究方面，這也成為靶向治療的核心，尤其是B細(xì)胞，抗體為分泌形式，以蛋白形式在創(chuàng)新藥領(lǐng)域占據(jù)了重要地位。TCR則需要在T細(xì)胞膜上發(fā)揮作用，因此轉(zhuǎn)化研究經(jīng)歷了更加漫長的過程。

TCR方向，在CAR-T成功轉(zhuǎn)化之后最自然的就是TCR-T的探索，尤其在實(shí)體瘤方面，陸續(xù)取得一些階段性進(jìn)展。

Adaptimmune、Immatics等的TCR-T療法陸續(xù)在一些實(shí)體瘤初步臨床中獲得積極數(shù)據(jù)，如前不久Immatics的PRAME TCR-T在1b臨床中獲得64%的ORR。

除了TCR-T之外，技術(shù)的不斷發(fā)展讓蛋白形式的TCR療法，以及類TCR抗體也成為顯示。ImmunoCore的ImmTAC技術(shù)平臺，由抗CD3 scFv與TCR融合而成。TCR負(fù)責(zé)特異識別，抗CD3 scFv負(fù)責(zé)募集并激活T細(xì)胞?；谠摷夹g(shù)平臺的Kimmtrak已經(jīng)獲得FDA批準(zhǔn)上市，用于治療葡萄膜黑色素瘤。

此外，直接研發(fā)識別MHC/多肽復(fù)合物的抗體已經(jīng)成為現(xiàn)實(shí)，可以模擬TCR的功能。如再生元的類TCR抗體技術(shù)PiG，在全人源抗體轉(zhuǎn)基因小鼠基礎(chǔ)上，人源化特定的HLA位點(diǎn)，如HLA-A2等。這樣的小鼠由于免疫耐受不產(chǎn)生識別HLA-A2的抗體。然后免疫HLA-A2/多肽復(fù)合物，小鼠就會對HLA-A2/peptide產(chǎn)生特異性的抗體。

在PiG技術(shù)平臺的技術(shù)上，再生元建立了FlexBiodies雙抗技術(shù)平臺，即類TCR/CD3雙抗，CD3一側(cè)負(fù)責(zé)募集T細(xì)胞，從而以雙抗替代TCR-T發(fā)揮類似的功能。約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院Zhou Shibin等也開發(fā)了類似的類TCR/CD3雙抗。

國內(nèi)方面，智翔金泰、百奧賽圖等也建立了類似的類TCR抗體技術(shù)平臺。

除此之外，腫瘤新抗原同樣是圍繞MHC/多肽復(fù)合物篩選患者個性化的neoantigen。2022年，Moderna/默沙東的腫瘤新抗原mRNA疫苗mRNA-4157取得重要進(jìn)展，黑色素瘤輔助治療的二期臨床獲得陽性數(shù)據(jù)，完整了重要的臨床概念驗(yàn)證。

抗體的研發(fā)需要靶蛋白作為免疫原原，TCR療法的研發(fā)則需要MHC/多肽復(fù)合物作為免疫原。愷佧生物可以提供高質(zhì)量MHC多肽復(fù)合物系列產(chǎn)品，涵蓋NY-ESO-1、MAGE-A、WT-1、AFP等熱門靶點(diǎn)以及定制化產(chǎn)品，產(chǎn)品形式包括復(fù)合物單體、四聚體、生物素化四聚體及熒光標(biāo)記的四聚體等，適合應(yīng)用于免疫、篩選、親和力研究、TCR流式檢測等不同場景。

總結(jié)

TCR-T、TCR融合蛋白、類TCR抗體等多種藥物形式，讓TCR療法的轉(zhuǎn)化具備了更多工具。從機(jī)制上講，此前的抗體療法局限與胞外靶點(diǎn)，TCR療法則打開了靶標(biāo)的全新空間。相信未來幾年，TCR-T療法、類TCR抗體、腫瘤新抗原疫苗都將迎來更多臨床突破。