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據(jù)報(bào)道，10%至20%的非小細(xì)胞肺癌NSCLC患者在首次診斷時(shí)合并腦轉(zhuǎn)移（BM），而25%至50%的NSCLC患者最終會(huì)在病程中發(fā)展為BM，值得注意的是，每3名EGFR+ NSCLC患者中就有1名在其臨床過程中發(fā)生腦轉(zhuǎn)移 。雖然EGFR-TKI的全身治療被推薦作為EGFR突變的晚期NSCLC患者的一線治療，但不同藥物的顱內(nèi)活性不同。因此，在選擇治療方案時(shí)應(yīng)考慮腦轉(zhuǎn)移 (BM)。近日，《中國醫(yī)學(xué)雜志》發(fā)表一項(xiàng)網(wǎng)絡(luò)薈萃分析，旨在探索具有不同BM狀態(tài)的晚期EGFR突變NSCLC患者的最佳一線治療方案。

研究人員系統(tǒng)地檢索了截至2021年12月針對未接受系統(tǒng)治療的晚期、EGFR突變NSCLC患者使用EGFR-TKI（單獨(dú)或聯(lián)合）的隨機(jī)對照試驗(yàn)。提取并分析了PFS和OS。該分析包括17項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)，涉及5077名患者和12種療法，包括奧希替尼+貝伐珠單抗、阿美替尼、奧希替尼、阿法替尼、達(dá)克替尼、護(hù)理標(biāo)準(zhǔn)（SoC，包括吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼）、SoC + 阿帕替尼、SoC + 貝伐珠單抗、SoC + ramucirumab、SoC + 基于培美曲塞的化療 (PbCT)、PbCT 和無培美曲塞化療 (PfCT)。

結(jié)果顯示：奧希替尼+貝伐珠單抗最有可能在伴或不伴BM的晚期EGFR突變NSCLC患者的PFS中排名第一，而SoC+PbCT最有可能在OS中排名第一。

針對肺癌腦轉(zhuǎn)，靶向TKI精準(zhǔn)拿捏

1、EGFR突變伴腦轉(zhuǎn)移，怎么辦？

優(yōu)選三代EGFR-TKI藥物，其次是一代EGFR-TKI，最后是二代EGFR-TKI。

奧希替尼

在第一代EGFR-TKI中，與吉非替尼相比，厄洛替尼具有相對更好的穿越血腦屏障的能力。在吉非替尼治療后出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移/軟腦膜疾病的一些患者中，改用厄洛替尼可導(dǎo)致顱內(nèi)腫瘤縮小或癥狀緩解。但是，效果通常是短暫的。厄洛替尼的脈沖高劑量和劑量遞增也被證明可以更有效地控制腦轉(zhuǎn)移，但療效有限。

相比之下，第三代EGFR-TKI，奧希替尼更有效地穿透BBB。FLAURA試驗(yàn)結(jié)果的子集分析將奧希替尼與吉非替尼或厄洛替尼作為EGFR+患者的一線治療進(jìn)行了比較，結(jié)果表明奧希替尼的CNS無進(jìn)展生存期明顯更好 [風(fēng)險(xiǎn)比 (HR) 0.48；95% CI：0.26–0.86]，具有可控的不良反應(yīng)。

阿美替尼

2023年ELCC上，研究人員分享了一項(xiàng)前瞻性II期研究(NCT04519983)的最新結(jié)果。在顱內(nèi)寡轉(zhuǎn)移性EGFR突變的非小細(xì)胞肺癌(NSCLC)患者中，給予阿美替尼聯(lián)合立體定向放射治療(SRT)，產(chǎn)生較好的中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)反應(yīng)?？稍u估療效的患者(n= 32)顱內(nèi)客觀緩解率(iORR)為100%，其中3例完全緩解(CR)和29例部分緩解(PR)。顱內(nèi)疾病控制率(iDCR)也為100%。

伏美替尼

治療EGFR T790M突變陽性伴腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者的顱內(nèi)ORR為65.2%，顱內(nèi)DCR為91.3%，顱內(nèi)中位PFS未達(dá)到；其中160 mg劑量組的顱內(nèi)ORR為84.6%，顱內(nèi)中位PFS為19.3個(gè)月。  

2、ALK融合陽性的患者，怎么辦？

眾所周知， ALK基因重排的患者腦轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)更高，初始評估時(shí)為 23.8%。診斷后腦轉(zhuǎn)移的累積發(fā)生率在3年后總和為 58.4%。

目前，有五種ALK-TKI被FDA批準(zhǔn)用于ALK陽性NSCLC，即克唑替尼（第一代）、阿來替尼、塞瑞替尼、布加替尼（第二代）和勞拉替尼（第三代）。值得注意的是，高達(dá)74%接受克唑替尼治療的患者發(fā)生了腦轉(zhuǎn)移。與克唑替尼相比，第二代TKI 具有更好的穿透 BBB 和控制腦轉(zhuǎn)移的能力。

ALEX試驗(yàn)顯示阿來替尼對先前未治療的腦轉(zhuǎn)移有81%的顱內(nèi)反應(yīng)，而克唑替尼的反應(yīng)率為50%。經(jīng)克唑替尼一線治療后復(fù)發(fā)的患者，使用塞瑞替尼（45%）和布加替尼(42–67%)也獲得了高顱內(nèi)反應(yīng)。在TKI中，與克唑替尼相比，第二代ALK-TKI 在前線顯示出更好的存活率 。據(jù)報(bào)道，第二代ALK-TKI的顱內(nèi)ORR幾乎比第一代TKI克唑替尼高2到3倍，現(xiàn)在被定位為腦轉(zhuǎn)移NSCLC的一線藥物。與厄洛替尼相似，阿來替尼劑量遞增療法實(shí)現(xiàn)了ALK抑制，正在等待臨床批準(zhǔn)。第三代ALK-TKI勞拉替尼在一線克唑替尼后復(fù)發(fā)的患者中也表現(xiàn)出42-48%的顱內(nèi)反應(yīng)。ALK-TKI用于有效疾病控制的順序需要進(jìn)一步評估。

3、ROS1突變?nèi)诤详栃裕趺崔k？

克唑替尼

克唑替尼為目前中國唯一批準(zhǔn)的ROS1-TKI，可以作為NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的治療選擇。

恩曲替尼

ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2臨床研究的匯總結(jié)果顯示，恩曲替尼用于ROS1融合基因陽性NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的顱內(nèi)ORR為55.0％。 

除靶向TKI“條條大道通羅馬”

1、抗血管生成藥物

一項(xiàng)貝伐珠單抗治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的薈萃分析結(jié)果顯示，與對照組相比，貝伐珠單抗治療組的療效更好，經(jīng)貝伐珠單抗治療的患者顱內(nèi)病灶的ORR和DCR均優(yōu)于顱外病灶，且不增加腦轉(zhuǎn)移患者的出血風(fēng)險(xiǎn)。除此之外，貝伐珠單抗對于放射治療導(dǎo)致的腦壞死和腦水腫也有一定效果，多項(xiàng)研究表明，貝伐珠單抗可以在一定程度上減輕腦水腫。 

2、化療

以鉑類藥物為基礎(chǔ)，聯(lián)合培美曲塞、長春瑞濱 等藥物可給NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者帶來生存獲益。GFPC07-01研究納入初治NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者，順鉑聯(lián)合培美曲塞治療腦轉(zhuǎn)移病灶的ORR為41.9%，顱外病灶的ORR為34.9%，中位OS為7.4個(gè)月。替莫唑胺是一種新型咪唑四嗪類烷化劑，能透過血腦屏障，對于控制NSCLC腦轉(zhuǎn)移有較好的療效。但由于樣本量較少，尚需大規(guī)模的Ⅲ期臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

3、免疫治療

K藥：治療PD-L1陽性腦轉(zhuǎn)移患者，顱內(nèi)ORR達(dá)29.7%！

2020年4月3日，在《柳葉刀》發(fā)表了PD1單抗K藥治療有腦轉(zhuǎn)移的NSCLC（非小細(xì)胞肺癌）患者的II期前瞻性研究結(jié)果，這也是首個(gè)免疫治療腦轉(zhuǎn)移的針對性研究。該研究共納入42例患者：隊(duì)列1為PDL1陽性患者，有37例；隊(duì)列2為PDL1表達(dá)未知的經(jīng)治患者，有5例。8例患者（20%）伴有敏感基因突變?nèi)鏓GFR、ALK或HER2突變。64%患者既往接受過系統(tǒng)性治療。50%患者未針對顱內(nèi)病灶進(jìn)行過治療（如放療）。

中位隨訪時(shí)間為8.3個(gè)月，結(jié)果顯示，隊(duì)列1中11例PD-L1陽性患者發(fā)生反應(yīng)，顱內(nèi)ORR（客觀緩解率）為29.7%，其中4例達(dá)到顱內(nèi)完全緩解（CR），7例部分緩解（PR），4例達(dá)到顱內(nèi)疾病穩(wěn)定（SD）。

在隊(duì)列1的37例患者中，總體（顱內(nèi)和顱外都緩解）ORR為18.9%，顱外ORR為29.7%，顱外中位DOR為6.9個(gè)月。有6例患者出現(xiàn)顱內(nèi)及顱外不一致的反應(yīng)，只有顱內(nèi)或顱外緩解的患者各3例。所有反應(yīng)不一致的患者都存活了6個(gè)月以上，2例（2/3）顱內(nèi)進(jìn)展,但顱外緩解的患者存活了2年以上。

中位PFS為1.9個(gè)月，顱內(nèi)PFS為2.3個(gè)月，33%患者的顱內(nèi)無進(jìn)展時(shí)間超過1年。中位OS（總生存期）為9.9個(gè)月，估計(jì)1年總生存率 40%，2年生存率為34%。對于腦轉(zhuǎn)移NSCLC患者，既往的數(shù)據(jù)顯示2年生存率只有14.3%，而K藥治療的2年生存率明顯提高到34%，這樣的結(jié)果非常令人鼓舞！說明K藥治療腦轉(zhuǎn)具備一定的潛力。

O藥：治療腦轉(zhuǎn)，療效也不降檔 

這項(xiàng)研究發(fā)布在Lung Cancer雜志，分析了在意大利用PD1單抗O藥（納武利尤單抗）后線治療NSCLC腦轉(zhuǎn)移患者的真實(shí)世界療效。該試驗(yàn)共納入了1588例NSCLC患者，共409例患者在基線就有腦轉(zhuǎn)移，占了超過四分之一（26%）。這409例患者中，有29%用過激素治療，18%用激素同步放療，59%做過腦部放療。值得注意的是，這些患者都是在多次治療失敗后用O藥，其中既往接受過治療線數(shù)≥3次的患者就占了46%。 

結(jié)果顯示，腦轉(zhuǎn)移患者的ORR為17%，DCR為39%，其中有4例出現(xiàn)完全緩解（CR）。腦轉(zhuǎn)移患者的療效與總體人群的療效非常接近（總?cè)巳篛RR為18%，DCR為44%）。

腦轉(zhuǎn)患者的中位PFS為3個(gè)月，與總?cè)巳合嗤?。腦轉(zhuǎn)患者的中位OS及1年OS率為8.6個(gè)月和20%，而總?cè)巳旱闹形籓S為11.3個(gè)月、1年OS率為43%。有腦轉(zhuǎn)患者的生存期相對短一些，但是后線OS還能達(dá)到8.6個(gè)月已經(jīng)算是不錯(cuò)了。

T藥：OAK研究顯示有延長生存時(shí)間的趨勢 

OAK研究納入了經(jīng)治晚期NSCLC患者，接受PDL1單抗T藥（阿替利珠單抗）或多西他賽治療。兩組約有14%的患者在入組時(shí)判斷為無癥狀腦轉(zhuǎn)。在腦轉(zhuǎn)患者中，兩組分別有90.2%（阿替利珠單抗）及82.3%（多西他賽）的患者接受過腦部放療。

結(jié)果顯示，有腦轉(zhuǎn)史的患者，T藥組的中位OS優(yōu)于化療組，為16m vs 11.9m，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P=0.16）；無腦轉(zhuǎn)史的患者中T藥組的中位OS明顯優(yōu)于化療組（13.2m vs 9.3m，P=0.0007）。

另外，有腦轉(zhuǎn)史的患者中，T藥組的患者出現(xiàn)新發(fā)腦轉(zhuǎn)移灶中位時(shí)間比化療組更長，為未達(dá)到vs 9.5個(gè)月。無腦轉(zhuǎn)史患者中，兩組出現(xiàn)新發(fā)腦轉(zhuǎn)移灶中位時(shí)間都未達(dá)到。

I藥：PACIFIC研究將腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率降低一倍！

PACIFIC試驗(yàn)是一個(gè)隨機(jī)、雙盲、多中心的III期試驗(yàn)，患者在同步放化療后序貫Durvalumab（I藥，英飛凡）或安慰劑。I藥除了在ORR、PFS及OS都優(yōu)于安慰劑外，有新數(shù)據(jù)顯示，兩組出現(xiàn)新病灶的發(fā)生率為I藥 22.5% vs安慰劑33.8%。重點(diǎn)是對于嚴(yán)重影響預(yù)后的腦轉(zhuǎn)移發(fā)生率，I藥組比安慰劑低（6.3% vs 11. 8%），I藥明顯降低了高風(fēng)險(xiǎn)轉(zhuǎn)移灶的發(fā)生。

除了上述的藥物治療，手術(shù)切除、全腦放療（WBRT）、立體定向放療（SRT）對于腦轉(zhuǎn)移病灶同樣重要，聯(lián)合系統(tǒng)藥物治療可以更好的改善患者癥狀和生活質(zhì)量，最大程度地延長患者的生存時(shí)間。

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