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FDA首次對HER2-ADC采取了CRL行動，近日（5月15日），Byondis宣布收到了FDA發(fā)布的一封拒絕批準HER2-ADC的完整回復函（CRL），作為HER2陽性乳腺癌的三線治療。Byondis公司在未披露CRL中的具體原因，只是在公司的一封新聞稿中提到FDA需要額外的數(shù)據(jù)來支持其審批決定。這也是FDA首次對提交上市的HER2-ADC采取了拒絕措施。

雖然在美被拒，但是Byondis表示仍將繼續(xù)推進SYD985在歐盟和英國的上市，此前已經(jīng)在這兩個國家/地區(qū)提交了上市申請，基于TULIP的III期臨床數(shù)據(jù)。

值得注意的是，SYD985是一個真正在結(jié)構(gòu)和技術(shù)上很創(chuàng)新的產(chǎn)品，但最終落實到臨床療效上面卻與HER2 ADC領域如今的“王者”DS-8201相形見絀，此類問題實際也是不少創(chuàng)新藥面臨的一大“通病”。從上市之日起，DS-8201就以“龍卷風摧毀停車場”之勢，拿下了乳腺癌、胃癌領域的多個適應癥。2023年一季度，DS-8201銷售額已達到5.1億美元，超越第二代HER2 ADC 藥物T-DM1指日可待。

近兩年來，合作金額動輒數(shù)十億美元的ADC License-out交易讓國內(nèi)產(chǎn)業(yè)界對ADC出海信心倍增，產(chǎn)生了中國ADC能夠與海外創(chuàng)新藥一決高下的期望。這一潑冷水倏然降臨，雖降不了HER2 ADC場子的熱，卻能給予在場者一定提醒。

這一結(jié)果讓人不禁聯(lián)想到一年前，中國PD-1的出海遇阻，原因是需要以更多臨床數(shù)據(jù)用以支持審批。彼時，這一事件被認為是PD-1內(nèi)卷式競爭的“滑鐵盧”，而在Byondis被拒絕之際，其理由有著熟悉的味道，那HER2 ADC是否會步入PD-1后塵，終也要復刻PD-1的“悲劇”？

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強者在前

      為什么被拒絕？Byondis并沒有過多披露FDA在CRL中回復的信息，主要表示公司還需要提供更多的信息來支持審批決定，且這些信息還需要額外的時間來審查。Byondis為此感到遺憾，表明了會繼續(xù)推進SYD985在歐盟和英國的上市，但關(guān)于下一步是否要帶著更多信息在FDA申請上市，暫未作出說明。
     

      雖然在全球HER2 ADC已然成為研發(fā)熱潮的當下，已上市產(chǎn)品僅有4款（包括在中國獲批上市的維迪西妥單抗），而已經(jīng)得到臨床III期研究驗證的HER2 ADC產(chǎn)品也并不算多。但SYD985，經(jīng)歷了十年征途之后，終于走到了III期驗證這一步，且展現(xiàn)出了一定的應用前景。早在2018年1月，基于其I期臨床試驗數(shù)據(jù)，該產(chǎn)品就獲得了FDA的快速通道認證，這在當時，無疑算得上是先行者。
論起技術(shù)和創(chuàng)新度，SYD985值得被認可。該產(chǎn)品的研發(fā)采用了Byondis的duocarmazine連接子藥物（Linker-drug，LD）創(chuàng)新技術(shù)平臺。

      據(jù)了解，雖然早期的ADC藥物能改善靶向性和細胞殺傷作用，但在血液循環(huán)中的穩(wěn)定性不高，而基于LD技術(shù)平臺研發(fā)出的ADC攜帶的細胞毒性藥物一旦提前釋放，會迅速自毀，從而限制對健康的損傷。

      2021年9月，SYD985公布了名為TULIP的三期臨床試驗結(jié)果，這一試驗比較了SYD985與醫(yī)生選擇的方案（PC）治療方案，治療HER2陽性局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的效果。

      結(jié)果顯示，SYD895達到了主要和次要臨床終點。具體而言，在無進展生存期這一主要終點上，SYD985組為7.0個月，PC組為4.9個月。在次要終點總生存期上，SYD985組為20.4個月，PC組為16.3個月，可以看到SYD985為患者帶來了4個月的生存期改善。在2022年5月，Byondis與medac GmbH達成 合作協(xié)議，獲得SYD985在歐盟、英國和其他歐洲國家（包括冰島、列支敦士登、挪威和瑞士）的商業(yè)化權(quán)益。 

從技術(shù)和創(chuàng)新度的思維范疇中跳出來，放到臨床的角度來看，SYD985比起同行中Enhertu（DS-8201）和Kadcyla（T-DM1）這兩大珠玉，其優(yōu)勢卻是愈發(fā)弱化。T-DM1是第一個獲批HER2陽性晚期乳腺癌適應證的ADC藥物，獲批時連ADC產(chǎn)品都沒幾個，不錯的數(shù)據(jù)加之稀缺性，使得T-DM1快速獲批上市。

      而DS-8201的問世更是刷新了HER2 ADC在乳腺癌領域的“天花板”，2021年ESMO大會公布的臨床研究DESTINY-Breast01（DB01）最終數(shù)據(jù)顯示，針對既往平均接受過6線治療的患者，DS-8201的客觀緩解率（ORR）高達62.0%，中位PFS長達19.4個月，中位OS長達29.1個月。由于驚艷的療效，F(xiàn)DA在2019年即批準了DS-8201用于HER2陽性晚期乳腺癌的三線及三線以后的治療。之后與T-DM1做了頭對頭對比，成功挑戰(zhàn)彼時二線治療標準T-DM1，成為新的二線治療標準。也就是說，今時不同往日，眼下的情況是DS-8201幾乎改變了HER2陽性乳腺癌二線乃至整體的治療格局，市場已經(jīng)見識到了DS-8201的驚艷，SYD985要想擠入強者的領地，還是需要拿出顯著差異化的數(shù)據(jù)。

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中國ADC出海，是否會重蹈PD-1覆轍

      HER2 ADC被FDA拒絕批準，聽起來和來自中國的PD-1被FDA拒絕的故事似乎殊途同歸，不免讓人心生疑慮，中國的HER2 ADC出海是否也會重蹈PD-1覆轍？
     

      時間回到2022年年初，信達生物收到了FDA的完整回復函，其中建議信迪利單抗聯(lián)合化療與一線轉(zhuǎn)移性NSCLC的標準療法進行以總生存期為終點、多區(qū)域的非劣效性臨床試驗。也就是說，F(xiàn)DA希望信達生物給出信迪利單抗對比美國市場一線NSCLC標準療法療效更優(yōu)的臨床數(shù)據(jù)以支持批準，實際上這是一個“反內(nèi)卷”的行為。

      過去的兩年時間里，ADC賽道一度是創(chuàng)新藥領域中熱度最高的地方。越來越大的ADC交易額、越來越多的ADC交易案例，一度讓每個身處其中的人對ADC賽道“上頭”，不管是傳統(tǒng)藥企還是Biotech都紛紛加入到了ADC的研發(fā)隊列中。但很顯然，并不算每個ADC都會有未來，那些臨床數(shù)據(jù)不夠硬的ADC藥物，最終很難在ADC的亂戰(zhàn)中活到最后，F(xiàn)DA對于SYD985的拒絕，便是最好的佐證。雖然，大家對于DS-8201的問世，將會將阻礙其他ADC藥物的未來這件事已經(jīng)有預期。但在ADC的熱潮下，很多人選擇將這種隱憂自動屏蔽。

      有業(yè)內(nèi)人士認為，“不論如何，F(xiàn)DA拒絕批準HER2 ADC產(chǎn)品，無疑是給行業(yè)澆了一盆冷水。他們需要思索和正視手中的HER2 ADC是否還能走下去，說故事的時代已經(jīng)過去，要看到嚴峻的形勢，懂得及時止損。前有PD-1企業(yè)暫停大三期臨床，數(shù)十億元打水漂，如今的HER2 ADC要謹慎對待。”并且可以預想，F(xiàn)DA對于ADC的嚴格把控一定不會只出現(xiàn)在HER2 靶點上，隨著各靶點的ADC熱度都在升高，未來在trop2、Claudine 18.2這些熱門靶點上，或許也會上演同樣的劇情：吃飽的只有領頭羊。

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