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分類：行業(yè)資訊 發(fā)布時間：2023-05-10 訪問量：415
2023年5月3日，GSK如期迎來了FDA對其RSV疫苗Arexvy的審批決定，F(xiàn)DA批準該款疫苗用于預防60歲及以上老年人因呼吸道合胞病毒（RSV）引起的下呼吸道疾病（LRTD）。這是世界上首款獲得批準的針對老年人的RSV疫苗。GSK表示將于2023/24 RSV流感季節(jié)到來之前將這款疫苗推向市場。
2022年，輝瑞和GSK幾乎同時宣布兩家公司研發(fā)的RSV疫苗III期臨床研究成功。2022年12月，RSV疫苗因取得重大進展入選SCIENCE年度《十大科學突破》。隨著GSK的Arexvy獲得批準，輝瑞的RSV疫苗也將于本月在美國迎來全球首批，這兩款疫苗的上市也為人類這68年來為RSV艱辛探索的征途畫上圓滿句號。
60年沉浮，RSV新藥的漫漫研發(fā)路
呼吸道合胞病毒（Respiratory syncytial virus，RSV）是一種副黏液病毒科肺炎病毒屬的負單鏈RNA病毒，于1955年首次從患有呼吸道疾病的黑猩猩中分離出來。1957年，科學家首次在患有嚴重下呼吸道疾病的嬰兒體內(nèi)也分離出了這種病毒。從那時起，RSV已被證明是一種普遍存在的病原體，幾乎所有2歲以下的兒童都會感染，并且有一半在此期間經(jīng)歷了兩次感染。
在全球范圍內(nèi)，RSV每年導致約300萬名5歲以下兒童住院，約6萬人在院內(nèi)死亡。而在美國，RSV是導致1歲以下嬰兒住院的主要原因，且每年17.7萬因RSV住院的老年人中，有1.4萬人死亡。
RSV導致的美國住院負擔
RSV造成的醫(yī)療負擔不言而喻。事實上，自從這種病毒首次在人體內(nèi)被發(fā)現(xiàn)開始，科學家就已經(jīng)著手于疫苗的研發(fā)。在20世紀60年代，科學家基于F蛋白開發(fā)了一種FI-RSV疫苗，這款疫苗病毒由細胞培養(yǎng)產(chǎn)生，用福爾馬林滅活，并與明礬混合作為佐劑。但當他們在嬰兒身上進行臨床試驗時，卻以悲劇告終：兩名嬰兒死亡。德克薩斯大學奧斯汀分校的結(jié)構(gòu)生物學家Jason McLellan說，起初，嬰兒對疫苗的耐受性很好。但在接下來的感冒和流感季節(jié)，80%注射過疫苗的兒童隨后感染了RSV，病情惡化者需住院治療。相比之下，接種安慰劑后感染RSV的兒童中只有5%最終住院。
這一失敗一度使開發(fā)RSV疫苗的努力中斷，后來經(jīng)過科學家們的努力，試驗失敗背后的原因逐漸浮出了水面。RSV表面發(fā)現(xiàn)的F蛋白有助于將病毒和宿主細胞的細胞膜結(jié)合在一起，從而使病毒感染宿主細胞。F蛋白以兩種形式存在：一種是高度穩(wěn)定的融合后（postfusion）形式，另一種是不穩(wěn)定的融合前（prefusion）形式。在感染期間，當病毒和宿主細胞聚集在一起時，這種蛋白質(zhì)呈現(xiàn)prefusion形式，一旦感染發(fā)生，這種蛋白質(zhì)就轉(zhuǎn)變?yōu)楦臃€(wěn)定的postfusion形式。
而FI-RSV疫苗主要產(chǎn)生F蛋白postfusion構(gòu)象，而非prefusion構(gòu)象。因此，該疫苗不僅不能保護血清陰性年輕嬰兒免受RSV的感染，而且還會導致嚴重的加重性呼吸道疾?。‥RD）。而引起ERD的原因則是福爾馬林介導的疫苗制備過程破壞了其中和表位。
相反地，prefusion F蛋白構(gòu)象雖不穩(wěn)定，但它是一種活躍的蛋白質(zhì)，能誘導最強大的免疫反應，因此是制造有效疫苗所需要的。
因FI-RSV引起的相關(guān)不良事件將RSV疫苗的開發(fā)推遲了幾十年。不過，經(jīng)過探索，McLellan和一些合作者最終確定了prefusion F蛋白的結(jié)構(gòu)，并研究出了使其變穩(wěn)定的方法。這使得成功研發(fā)疫苗成為可能，也為潛在的基于抗體的療法打開了大門。
RSV疫苗三足鼎立之勢即將形成
GSK3844766A：更優(yōu)的療效
具體而言，GSK3844766A對RSV相關(guān)下呼吸道疾病（RSV-LRTD）總體保護效力為82.6%(96.95% CI, 57.9–94.1) ，對嚴重RSV相關(guān)下呼吸道疾?。ㄖ辽儆?種下呼吸道癥狀或體征）的保護效力為94.1%(95% CI, 62.4–99.9)。此外，在至少有一種基礎(chǔ)病（如某些心肺和內(nèi)分泌代謝疾?。┑睦夏耆酥校珿SK3844766A的保護效力為94.6% (95% CI, 65.9-99.9)。
安全性方面，GSK3844766A具有良好的耐受性和安全性。研究中報告的不良事件（AE）通常是輕度至中度且短暫的，最常見的AE是注射部位疼痛（60.9%）、疲勞（33.6%）、肌痛（28.9%）和頭痛（27.2%）。
該臨床數(shù)據(jù)已于今年2月在NEJM上發(fā)表[15]。在今年進行的FDA專家咨詢委員會會議上，委員會成員以10：2投票結(jié)果認可RSVpre的安全性，以12：0投票結(jié)果認可其有效性，支持這款疫苗的批準。如今GSK已率先一步摘得疫苗研發(fā)領(lǐng)域這顆皇冠上的明珠。
GSK同時開發(fā)了3款RSV疫苗，僅GSK3844766A獲得了成功。GSK3389245A是一款腺病毒疫苗，適用于嬰幼兒和成人，但GSK于2021年自愿停止了臨床研究。GSK3888550A主要用于母體免疫，不過，2022年2月基于獨立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會（IDMC）常規(guī)安全評估觀察結(jié)果，GSK宣布自愿暫停其用于母體免疫的III期GRACE試驗入組和接種，同時暫停了另外兩項在孕婦群體開展的臨床試驗。
PF-06928316：老年人、新生兒均有效
2022年8月25日，輝瑞宣布二價RSV候選疫苗RSVpreF疫苗（PF-06928316）用于預防60歲及以上人群RSV感染的III期RENOIR試驗獲得積極關(guān)鍵結(jié)果。
在中期分析（數(shù)據(jù)截止日期2022年7月14日）中，34284名受試者接種了RSVpreF疫苗（N=17215）或安慰劑（N=17069）。結(jié)果顯示，該款疫苗對2種以上癥狀保護率為66.7%，對至少3種以上癥狀保護率為85.7%，對急性呼吸道疾病的保護率為62.1%。
RSVpreF疫苗耐受性良好，最常見的不良反應包括注射部位疼痛（11%），疲勞（16%）和頭痛（13%），較GSK3844766A更好。
同年11月1日，輝瑞又宣布RSVpreF疫苗在孕婦中開展的III期MATISSE研究達到兩個主要終點中的其中一個，提前終止試驗。嬰兒出生后的前90天疫苗對RSV引起的嚴重下呼吸道疾病的保護效力達81.8%，6個月隨訪期的效力達69.4%。疫苗耐受性良好，在接種疫苗的孕婦及其新生兒中均未見安全性問題。
這兩項研究結(jié)果已于今年4月5日同日發(fā)表在NEJM上。
輝瑞布局RSV決心不止于此，2022年4月，輝瑞以高達5.25億美元價格收購了ReViral公司。據(jù)悉，ReViral擁有兩款極具前景的RSV在研療法，其中，sisunatovir是一款口服療法，旨在阻斷RSV病毒與宿主細胞融合，該候選藥物已被FDA授予了快速通道資格。該公司第二個研發(fā)項目聚焦于通過靶向病毒N蛋白抑制RSV復制。該項目中的先導候選藥物目前處于I期臨床開發(fā)階段。
mRNA-1345：RSV賽道的黑馬
mRNA疫苗巧借新冠東風，迅速崛起，憑更快的開發(fā)速度和生產(chǎn)制造在抗擊疫情中大放異彩。Moderna迅速將這一技術(shù)運用于RSV疫苗的開發(fā)。其開發(fā)的mRNA-1345為表達preF蛋白的單價mRNA疫苗，僅需單次免疫，從2020年9月啟動I期臨床到獲得III期數(shù)據(jù)僅用了2年多時間。
2023年1月7日，Moderna宣布mRNA-1345預防老年人RSV感染的III期臨床達到主要終點，對伴有兩種及以上RSV-LRTD癥狀的保護率為83.7%，對伴有3個或更多癥狀的保護效力為82.4%。該試驗正在進行中，并計劃隨著病例的增加（包括嚴重呼吸道合胞病毒）進行更多的療效分析。基于該數(shù)據(jù)，Moderna計劃于2023年上半年遞交mRNA-1345的上市申請。
受試者大多數(shù)不良反應為輕度或中度，mRNA-1345組中最常見的不良反應為注射部位疼痛、疲勞、頭痛、肌痛和關(guān)節(jié)痛。mRNA-1345組出現(xiàn)嚴重(3級或以上)系統(tǒng)性不良反應的總體發(fā)生率為4.0%，安慰劑組為2.8%。mRNA-1345組3級及以上局部不良反應的總體發(fā)生率為3.2%，安慰劑組為1.7%。
RSV疫苗的成功意味著在新冠之外，mRNA在常規(guī)疫苗領(lǐng)域也終于走通了成藥之路，并且?guī)缀跖c研發(fā)了60多年的重組蛋白疫苗在RSV預防領(lǐng)域同時撞線，不得不讓人們對這類疫苗的前景產(chǎn)生無限遐想，未來mRNA疫苗將與傳統(tǒng)疫苗同臺競技。
基于mRNA平臺開發(fā)RSV疫苗的不止Moderna。2021年8月3日，賽諾菲宣布以32億美元的價格收購了mRNA企業(yè)TranslationBio，將利用安全性可以媲美蛋白疫苗的新一代mRNA疫苗技術(shù)平臺開發(fā)流感疫苗和RSV疫苗。
總結(jié)
在GSK、輝瑞、Moderna進度領(lǐng)先的情況下，強生于今年3月29日宣布，在對其投資組合進行審查以確定產(chǎn)品開發(fā)優(yōu)先級以及對RSV疫苗的前景進行評估后，決定退出RSV成人疫苗項目并終止正在開展的III期EVERGREEN研究。
在國外已經(jīng)迎來首款獲批的同時，國內(nèi)RSV疫苗的開發(fā)也已經(jīng)在路上，其中，艾棣維欣的ADV110已進展至II期臨床，優(yōu)銳醫(yī)藥從Bavarian Nordic引進的MVA-BN RSV疫苗已在國內(nèi)獲批臨床，而愛科百發(fā)、歌禮制藥、聯(lián)拓生物等公司則專注于開發(fā)RSV治療性藥物。今年3月，GSK已在中國遞交GSK3844766A的臨床試驗申請。相信，在不遠的將來，中國也將迎來預防/治療RSV的藥物。
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