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癌癥疫苗迎來(lái)新紀(jì)元？KRAS抑制劑再添生力軍... | AACR

分類：行業(yè)資訊    發(fā)布時(shí)間：2023-04-18     訪問(wèn)量：376

2023年美國(guó)癌癥研究協(xié)會(huì)（AACR）年會(huì)正在火熱舉行，AACR是全球范圍內(nèi)備受矚目的癌癥研究會(huì)議之一。多家醫(yī)藥公司已經(jīng)匯報(bào)各自療法的最新臨床試驗(yàn)結(jié)果，新銳公司也展現(xiàn)了創(chuàng)新抗癌治療模式的廣闊前景。今天這篇文章里，藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)將與讀者分享AACR大會(huì)上部分公布的最新臨床期和臨床前研究結(jié)果。

 

 

新抗原癌癥疫苗迎來(lái)新時(shí)代？

Moderna和默沙東（MSD）公司宣布了個(gè)體化新抗原疫苗mRNA-4157與抗PD-1抗體Keytruda聯(lián)用，治療接受手術(shù)切除后高危惡性黑色素瘤（III/IV期）患者的2b期臨床試驗(yàn)結(jié)果。中期結(jié)果顯示，mRNA-4157與Keytruda聯(lián)用，與Keytruda單藥治療相比，將患者復(fù)發(fā)或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了44％（HR=0.56，[95％ CI，0.309-1.017]；單側(cè)p=0.0266）。接受組合療法治療的患者組中，22.4％的患者（n=24/107）出現(xiàn)復(fù)發(fā)或死亡，而單獨(dú)接受Keytruda治療的患者中，這一比例為40％（n=20/50）。聯(lián)合治療組的12個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)生存率為83.4％（95％ CI，74.7-89.3），對(duì)照組為77.1％（95％ CI，62.5-86.6）。

值得一提的是，對(duì)腫瘤突變負(fù)荷（TMB）的分析顯示，組合療法的無(wú)復(fù)發(fā)生存獲益在TMB高（HR=0.65；95% CI：0.284-1.494）和TMB不高（HR=0.59；95% CI：0.243-1.425）的患者群體中均得到維持。基于這一試驗(yàn)結(jié)果，兩家公司計(jì)劃在今年啟動(dòng)輔助治療黑色素瘤的3期臨床試驗(yàn)，并且迅速擴(kuò)展治療其它腫瘤類型，包括非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。
 

mRNA-4157是一款利用mRNA編碼個(gè)體化新抗原的創(chuàng)新療法，可以根據(jù)患者腫瘤DNA序列特征編碼高達(dá)34種新抗原。當(dāng)注入到患者體內(nèi)后，這些mRNA產(chǎn)生的新抗原可以激活免疫系統(tǒng)，讓患者產(chǎn)生針對(duì)腫瘤突變特征的個(gè)體化抗腫瘤免疫反應(yīng)。這項(xiàng)研究代表著新抗原癌癥疫苗領(lǐng)域的重大突破。“我對(duì)此感到非常興奮。很高興在這一領(lǐng)域耕耘了10多年后看到這樣的數(shù)據(jù)。”丹娜-法伯癌癥研究所的腫瘤學(xué)家Patrick Ott博士表示，“這是關(guān)鍵的一步。”

圖1 ▲Moderna個(gè)體化癌癥疫苗設(shè)計(jì)（圖片來(lái)源：Moderna官網(wǎng)）

 

Moderna之外，BioNTech公司也在開(kāi)發(fā)基于mRNA的新抗原癌癥疫苗，其在研療法BNT122治療黑色素瘤患者的2期臨床試驗(yàn)最新結(jié)果有望在今年公布。Gritstone bio公司的個(gè)體化癌癥疫苗目前已經(jīng)進(jìn)入2/3期臨床試驗(yàn)結(jié)果，一線治療微衛(wèi)星穩(wěn)定結(jié)直腸癌患者。在2020年，Gritstone Oncology公司研究執(zhí)行副總裁兼首席科學(xué)官Karin Jooss博士接受藥明康德內(nèi)容團(tuán)隊(duì)專訪時(shí)曾表示，基于RNA技術(shù)的新療法可以靶向更多新靶點(diǎn)，且具有成本優(yōu)勢(shì)，有望在五年內(nèi)成為主要的治療手段之一。

 

重磅免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療肝癌、肺癌、膽管癌的最新結(jié)果

 

免疫檢查點(diǎn)抑制劑已經(jīng)在治療轉(zhuǎn)移性癌癥患者方面獲得卓越的效果，而將它們用于更早期癌癥患者，降低癌癥的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)，達(dá)到潛在治愈，是抗癌療法研究的重要方向之一。在AACR大會(huì)上，羅氏（Roche）公布了其PD-L1抑制劑Tecentriq與抗VEGF抗體Avastin聯(lián)用，輔助治療接受治愈性切除手術(shù)的高風(fēng)險(xiǎn)肝癌患者的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果。結(jié)果顯示，在這一患者群體中，Tecentriq/Avastin組合將患者疾病復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低28%。新聞稿指出，這是輔助治療肝癌領(lǐng)域，首個(gè)獲得積極結(jié)果的3期臨床研究。

 

肝癌是世界上第六大常見(jiàn)癌癥，幾乎一半的病例在中國(guó)。早期患者可通過(guò)手術(shù)切除腫瘤，然而據(jù)統(tǒng)計(jì)，有高達(dá)80%的早期肝癌患者在手術(shù)后會(huì)產(chǎn)生復(fù)發(fā)。在這項(xiàng)研究中，中位隨訪時(shí)間為17.4個(gè)月時(shí)，Tecentriq/Avastin組合將患者癌癥復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低28%（HR=0.72，95% CI：0.56-0.93；P=0.0120）?？偵嫫跀?shù)據(jù)尚未成熟。羅氏首席醫(yī)學(xué)官兼全球產(chǎn)品開(kāi)發(fā)負(fù)責(zé)人Levi Garraway博士表示：“Tecentriq/Avastin組合已經(jīng)是治療無(wú)法切除肝細(xì)胞癌的標(biāo)準(zhǔn)療法，我們很高興看到這些結(jié)果的潛力。”

 
阿斯利康（AstraZeneca）公司公布了其PD-L1抑制劑Imfinzi與新輔助化療聯(lián)用，以及在手術(shù)后單藥輔助治療早期（IIA-IIIB）非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果。結(jié)果顯示，與僅使用新輔助化療后進(jìn)行手術(shù)的患者相比，這一治療方案將患者疾病復(fù)發(fā)、進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低32%（HR=0.68，95% CI，0.53-0.88；p=0.0039）。
 

此外，對(duì)病理學(xué)完全緩解（pCR）的最終分析顯示，手術(shù)前使用Imfinzi加新輔助化療的pCR率為17.2%，僅接受新輔助化療的患者這一數(shù)值為4.3％。

 

圖2 Imfinzi的3期臨床試驗(yàn)結(jié)果

 

默沙東公司公布了Keytruda與化療聯(lián)用，一線治療晚期或不可切除膽管癌患者的3期臨床結(jié)果。結(jié)果顯示，Keytruda與化療聯(lián)用，與化療相比，顯著提高這些患者的總生存期。在中位隨訪時(shí)間為25.6個(gè)月時(shí)，接受Keytruda聯(lián)合化療治療的患者死亡風(fēng)險(xiǎn)比僅接受化療的患者降低了17%（HR=0.83，95% CI，0.72-0.95；p=0.0034）。Keytruda組合的中位生存期為12.7個(gè)月（95% CI，11.5-13.6），而僅接受化療的患者中位生存期為10.9個(gè)月（95% CI，9.9-11.6）。使用Keytruda/化療組的一年生存率為52%，而僅接受化療的一年生存率為44%；兩年生存率分別為24.9%和18.1%。生存結(jié)果在亞組之間普遍一致。

 

 

 

靶向KRAS，禮來(lái)、信達(dá)生物公布最新結(jié)果

KRAS曾經(jīng)是著名的不可成藥靶點(diǎn)，近年來(lái)安進(jìn)和Mirati Therapeutics公司靶向KRAS G12C突變體的抑制劑先后獲得美國(guó)FDA的批準(zhǔn)，代表著攻克KRAS不可成藥性的重要突破。OMass Therapeutics首席執(zhí)行官Ros Deegan女士在今年的藥明康德全球論壇對(duì)攻克不可成藥靶點(diǎn)表示樂(lè)觀，她指出，不可成藥靶點(diǎn)并非不可成藥，而是尚未成藥。目前業(yè)界擁有多種技術(shù)靶向這些靶點(diǎn)。

在AACR年會(huì)上，禮來(lái)公司（Eli Lilly）公布了其KRAS G12C抑制劑LY3537982的1期臨床試驗(yàn)結(jié)果。在8位攜帶KRAS G12C突變，未接受過(guò)KRAS抑制劑治療的經(jīng)治NSCLC患者中，LY3537982達(dá)到38%的總緩解率和88%的疾病控制率。在14位曾接受過(guò)一種KRAS抑制劑治療的患者中，總緩解率為7%，疾病控制率為64%。在20名結(jié)直腸癌患者中，LY3537982的總緩解率為10%，疾病控制率為90%。胰腺癌中的總緩解率和疾病控制率分別為42%和92%。

 

信達(dá)生物也公布了其KRAS G12C共價(jià)抑制劑IBI351（GFH925）的1期臨床試驗(yàn)結(jié)果，在接受劑量為600 mg每日兩次的IBI351治療的NSCLC患者中，IBI351達(dá)到53.3%的確認(rèn)客觀緩解率和96.7%的疾病控制率。在這一群體中的中位無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）為8.2個(gè)月，9個(gè)月時(shí)的無(wú)進(jìn)展生存率為47.3%。

 

新治療模式展現(xiàn)抗癌潛力

 

AACR大會(huì)也是新銳公司展現(xiàn)前沿技術(shù)的舞臺(tái)。今年的AACR大會(huì)上，由蛋白降解先驅(qū)，耶魯大學(xué)教授Craig Crews教授聯(lián)合創(chuàng)建的Halda Therapeutics公司公布了其調(diào)節(jié)誘導(dǎo)接近靶向嵌合體（RIPTAC）的臨床前實(shí)驗(yàn)結(jié)果。RIPTAC的一端可以與腫瘤細(xì)胞中高度表達(dá)的蛋白相結(jié)合，而另一端與細(xì)胞內(nèi)和細(xì)胞生存緊密相關(guān)的蛋白結(jié)合。它們構(gòu)成的三元復(fù)合體會(huì)抑制維持細(xì)胞生存蛋白的功能，從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的死亡。而健康細(xì)胞因?yàn)榈鞍妆磉_(dá)水平不高，不會(huì)被RIPTAC分子殺死。

圖3 ▲RIPTAC分子的作用機(jī)制

 

在AACR大會(huì)上公布的數(shù)據(jù)顯示，靶向雄激素受體（AR）的多種在研RIPTAC分子在對(duì)恩雜魯胺耐藥的前列腺癌小鼠模型中，與恩雜魯胺相比，顯示出更好的口服抗癌活性。

 

圖4 ▲RIPTAC分子的體內(nèi)臨床前研究數(shù)據(jù)

Halda Therapeutics公司的首席科學(xué)官Kat Kayser-Bricker博士表示：“這些針對(duì)前列腺癌的RIPTAC分子的臨床前療效結(jié)果突顯出這一新治療模式的潛力，它旨在克服癌癥治療過(guò)程中常見(jiàn)的旁路耐藥機(jī)制，這是當(dāng)今精準(zhǔn)腫瘤學(xué)藥物的常見(jiàn)局限性。”
 

Affimed公司公布了其先天細(xì)胞銜接蛋白（innate cell engager，ICE）AFM13治療復(fù)發(fā)/難治性外周 T 細(xì)胞淋巴瘤（PTCL）的2期臨床試驗(yàn)結(jié)果。AFM13是一種4價(jià)雙特異性蛋白，可以將自然殺傷（NK）細(xì)胞募集到CD30陽(yáng)性PTCL周圍，并且增強(qiáng)NK細(xì)胞介導(dǎo)的抗體依賴性細(xì)胞毒性。

圖4 ▲AFM13作用機(jī)制

 

試驗(yàn)結(jié)果顯示，AFM13表現(xiàn)出強(qiáng)大的活性，達(dá)到試驗(yàn)主要終點(diǎn)，意向治療（ITT）人群的客觀緩解率（ORR）為32.4％，完全緩解率（CR）為10.2％。患有血管免疫母細(xì)胞淋巴瘤（AITL）的患者表現(xiàn)出最高的ORR（53.3％）和CR（26.7％）。這是PTCL最常見(jiàn)的亞型之一。

 

期待這些獲得積極進(jìn)展的療法進(jìn)展順利，早日造福更多癌癥患者。

 

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