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研發(fā)ADC類抗腫瘤藥物，這5大要點需要特殊關(guān)注！

分類：行業(yè)資訊    發(fā)布時間：2023-04-12     訪問量：324

    4月7日，中國國家藥監(jiān)局藥品審評中心（CDE）發(fā)布《抗腫瘤抗體偶聯(lián)藥物臨床研發(fā)技術(shù)指導(dǎo)原則》，對抗體偶聯(lián)藥物（ADC）類抗腫瘤藥物的臨床研發(fā)需要特殊關(guān)注的問題提出建議，并指導(dǎo)企業(yè)更為科學(xué)地進(jìn)行ADC的臨床研發(fā)。本指導(dǎo)原則適用于ADC類抗腫瘤藥物，自發(fā)布之日起施行。

 

截圖來源：CDE官網(wǎng)

 

一、背景

    抗體偶聯(lián)藥物（ADC）由靶向特異性抗原的抗體或者抗體片段藥物與有效載荷（如小分子細(xì)胞毒藥物）通過連接子偶聯(lián)而成，兼具傳統(tǒng)小分子細(xì)胞毒藥物的強(qiáng)大殺傷效應(yīng)和抗體藥物的腫瘤靶向性。開發(fā)ADC藥物的主要目標(biāo)是通過將有效載荷靶向遞送到特定部位，以實現(xiàn)有效載荷的全身暴露相對于將其作為口服或靜脈給藥的單一療法較低，有效地提高抗腫瘤治療的獲益風(fēng)險比。
 

     由于ADC藥物在選取靶抗原、有效載荷、連接子以及偶聯(lián)方式等方面各有不同，使其結(jié)構(gòu)上存在多樣性和復(fù)雜性；同時，ADC藥物并不簡單地等同于抗體藥物和有效載荷的聯(lián)合，在臨床研發(fā)中存在諸多挑戰(zhàn)，包括藥代動力學(xué)的復(fù)雜性、腫瘤靶向和有效載荷釋放不足以及耐藥性等。本指導(dǎo)原則旨在對ADC類抗腫瘤藥物的臨床研發(fā)中需要關(guān)注的問題提出建議。

 

二、以臨床需求為導(dǎo)向，合理設(shè)計ADC

    ADC藥物的研發(fā)應(yīng)該本著以臨床價值為導(dǎo)向的原則，以解決臨床需求為目標(biāo)，積極開展作用機(jī)制研究，并以此為基礎(chǔ)有針對性地精心設(shè)計ADC，使其獲益大于風(fēng)險。ADC藥物的研發(fā)立題主要在于克服有效載荷的限制性毒性、擴(kuò)大治療窗和提高抗腫瘤療效。因此，理想的ADC藥物在血液循環(huán)中應(yīng)保持穩(wěn)定性和完整性，精準(zhǔn)地到達(dá)治療目標(biāo)（腫瘤細(xì)胞），并最終在腫瘤細(xì)胞內(nèi)釋放有效載荷。
 
    ADC藥物不同的結(jié)構(gòu)特點可能導(dǎo)致體內(nèi)的代謝過程、發(fā)揮作用機(jī)制等特點各異，從而呈現(xiàn)不同的臨床獲益和風(fēng)險特征。由于ADC的構(gòu)成因素復(fù)雜，當(dāng)選擇不同的靶抗原和抗體、不同作用機(jī)制的有效載荷、不同的連接子及其偶聯(lián)方式等，對其生物學(xué)效應(yīng)都可能產(chǎn)生明顯的影響。因此，鼓勵研發(fā)人員開展相關(guān)機(jī)制研究，深入探索ADC藥物的設(shè)計特點。ADC藥物的開發(fā)需要關(guān)注并綜合考慮以下要素：靶抗原、抗體、連接子、有效載荷、偶聯(lián)方式。

 

三、臨床研發(fā)中的關(guān)注要點

在遵循一般藥物研發(fā)原則及規(guī)律的基礎(chǔ)上，對于ADC類藥物還建議關(guān)注以下要點，以期提高研發(fā)成功率：
 

1、同一靶抗原不同藥物間療效的差異

 

基于作用機(jī)制ADC藥物的人群選擇策略主要依據(jù)腫瘤細(xì)胞上的靶抗原表達(dá)，但針對同一靶抗原，不同ADC藥物在不同瘤種中的療效各異。其原因可能為：

①由于ADC藥物結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制的復(fù)雜性，其療效與抗體、連接子和毒素成分及其與腫瘤及微環(huán)境間的相互作用具有密切關(guān)系，造成了針對同一靶抗原的不同藥物之間的療效差異；

②在不同的腫瘤組織學(xué)類型中，存在靶抗原的異質(zhì)性、腫瘤組學(xué)改變的的復(fù)雜性等差異，均會影響ADC藥物的遞送以及抗腫瘤活性。

 

對于ADC藥物來說，需要根據(jù)研發(fā)目的、臨床前研究和早期臨床研究階段的數(shù)據(jù)等，選擇恰當(dāng)?shù)哪繕?biāo)適應(yīng)癥。因此，建議在早期研究中開發(fā)全面、科學(xué)和可靠的靶抗原檢測方法，充分探索在不同瘤種中的有效性數(shù)據(jù)，可采用多重擴(kuò)展隊列試驗設(shè)計，同時入組多個不同瘤種的隊列，比較廣泛地探索其有效性、安全性和給藥方案的合理性，為后續(xù)確定目標(biāo)適應(yīng)癥提供充分依據(jù)。

 

2、同一藥物針對不同靶抗原表達(dá)狀態(tài)療效的差異

 
由于ADC的抗體主要發(fā)揮靶向定位作用，把有效載荷精準(zhǔn)遞送至目標(biāo)細(xì)胞內(nèi)殺死腫瘤細(xì)胞，在這一過程中，有些藥物還可產(chǎn)生旁觀者效應(yīng)。因此，不同于單抗的作用特征，ADC可能不僅對靶抗原高表達(dá)腫瘤有效，對靶抗原低表達(dá)的腫瘤細(xì)胞是否具有抗腫瘤活性，也值得進(jìn)一步探索。
 
因此，采取何種富集人群的臨床開發(fā)策略對ADC藥物的研發(fā)上市十分重要，鼓勵研發(fā)人員在早期臨床試驗階段就積極開展較為深入的生物標(biāo)志物探索性研究，根據(jù)ADC的靶點特征探索預(yù)測性生物標(biāo)志物、預(yù)后性生物標(biāo)志物以及藥效學(xué)生物標(biāo)志物等。根據(jù)生物標(biāo)志物的不同特點，早期探索時靈活考慮用于患者篩選還是回顧性分析，積累較為充分的數(shù)據(jù)為精準(zhǔn)定位獲益人群提供支持。同時，在研究中關(guān)注有效載荷的作用機(jī)制相關(guān)的生物標(biāo)志物，也可能用于篩選最佳獲益患者，通過觀察低劑量水平給藥的反應(yīng)，擴(kuò)大部分人群的治療窗。
 

3、最佳給藥方案的探索

 

合理的給藥策略是影響ADC藥物獲益風(fēng)險特征的關(guān)鍵因素?；贏DC藥物的結(jié)構(gòu)特征和作用特點，有效載荷毒性是主要的劑量限制因素，有效載荷系統(tǒng)暴露量相對較小程度的增加就可能導(dǎo)致顯著的不良反應(yīng)。最佳給藥策略的選擇需綜合考慮抗體和有效載荷之間的PK和PD差異，因此，在早期研究階段除了評估劑量-效應(yīng)關(guān)系，還應(yīng)全面了解ADC藥物、組成部分及藥理活性代謝物（如果有）的PK和PD，并盡可能探索其與安全性和有效性結(jié)果之間的關(guān)系，從而及時合理調(diào)整給藥方案。
 
為了獲得較充分的PK、安全性和有效性數(shù)據(jù)以支持最佳推薦劑量和給藥方案的確定，建議早期擴(kuò)展研究時可在安全劑量范圍內(nèi)選擇多個候選給藥方案進(jìn)行劑量擴(kuò)展探索研究，同時可充分借助模型模擬等方法，并結(jié)合同類靶點藥物的臨床試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行綜合評估。
 
4、關(guān)注安全性風(fēng)險
 
在ADC藥物臨床研發(fā)中，安全性風(fēng)險管理至關(guān)重要。對于ADC藥物來說，抗體的特異性、連接子的穩(wěn)定性、有效載荷的性質(zhì)等因素都可能影響藥物的安全性，使其具有與單純有效載荷不同的毒性特征。與靶向相關(guān)的毒性相比，在多數(shù)情況下脫靶相關(guān)毒性可能是ADC不良反應(yīng)的主要因素。
 

導(dǎo)致脫靶毒性的原因可能包括：

①有效載荷釋放到血液循環(huán)中（例如：由于連接子不穩(wěn)定或細(xì)胞外蛋白酶使得載荷在細(xì)胞外釋放）；

②非特異性內(nèi)吞機(jī)制（例如巨胞飲作用和微胞飲作用）及受體依賴的內(nèi)吞機(jī)制，能內(nèi)化整個ADC或游離載荷；

③旁觀者效應(yīng)等。

 
同時，具有相同類型或作用機(jī)制的不同有效載荷所表現(xiàn)的安全性特征常各不相同。在具有相同靶抗原或有效載荷的情況下，不同的ADC類藥物可能呈現(xiàn)出不同的安全性特征。另外，還需要關(guān)注有效載荷的代謝、排泄和細(xì)胞內(nèi)作用途徑，這些方面可能存在種族間的差異，從而產(chǎn)生不同人種間的安全性差異。
 
5、聯(lián)合治療
 

合理的聯(lián)合治療可以有效增加ADC藥物的抗腫瘤活性，可能的聯(lián)合增效機(jī)制包括如下：

①促進(jìn)抗腫瘤免 疫：

ADC藥物可誘導(dǎo)免疫原性細(xì)胞死亡，改變腫瘤組織的免疫微環(huán)境，當(dāng)與免疫治療聯(lián)合使用，可以發(fā)揮協(xié)同抗腫瘤活性，這很大程度上取決于有效載荷的特性。

②增加ADC向腫瘤組織的輸送：

例如靶向VEGF信號通路的藥物，可能通過促進(jìn)腫瘤血管正?；瘉砀纳艫DC向腫瘤組織的輸送。

③聯(lián)合后增強(qiáng)有效載荷活動和/或合成的殺傷力。

④調(diào)節(jié)抗體靶蛋白表達(dá)：

增加腫瘤細(xì)胞表面靶抗原表達(dá)的藥物可能會促進(jìn)抗體-抗原結(jié)合。

⑤增強(qiáng)抗原轉(zhuǎn)換或降解的藥物可能會促進(jìn)ADC藥物的攝取和有效載荷的切割和釋放等。

 
鼓勵申請人參考NMPA發(fā)布的《抗腫瘤藥聯(lián)合治療臨床試驗技術(shù)指導(dǎo)原則》，開展ADC藥物與其他藥物聯(lián)合治療的探索研究，關(guān)注藥物間相互作用、聯(lián)合是否協(xié)同增效以及是否增加安全性風(fēng)險等；若聯(lián)合治療導(dǎo)致某一不良事件發(fā)生率顯著增加，則需進(jìn)行相關(guān)發(fā)生機(jī)制的進(jìn)一步研究。
 

四、總結(jié)

隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，后續(xù)將不斷有新的ADC產(chǎn)品進(jìn)入到臨床試驗中，比如雙表位或雙靶點ADC、使用兩種不同的有效載荷組合等。可預(yù)期的是，與目前已有的ADC藥物一樣，其每一個組成部分都可能會影響到產(chǎn)品的安全性和有效性。因此，除了必須遵循抗腫瘤藥物的一般研發(fā)規(guī)律，還應(yīng)該注重以臨床需求為出發(fā)點，結(jié)合ADC藥物的分子結(jié)構(gòu)和機(jī)制特征，關(guān)注臨床研發(fā)要點，深入探索分析其臨床優(yōu)勢，合理地制定開發(fā)策略。

 

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