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引言

在前三年的疫情風(fēng)波下，各行各業(yè)都在受新冠病毒的暴擊，每個(gè)行業(yè)都有不少企業(yè)在面臨著破產(chǎn)、倒閉，也是這個(gè)突如其來的病毒，敲響了我們對(duì)醫(yī)藥研發(fā)的警鐘，也激發(fā)了越來越多的企業(yè)去重視藥物的研發(fā)。這三年來也陸續(xù)有疫苗、中和抗體以及小分子等藥物在不斷地出現(xiàn)，也抵擋不住病毒變異后的超強(qiáng)傳播。各個(gè)國(guó)家都在為創(chuàng)新治療開發(fā)做出努力，后期也出現(xiàn)了抗新冠小分子藥物靶點(diǎn)，例如：3-胰凝乳蛋白酶樣（3CL）蛋白酶、RNA依賴的RNA聚合酶（RdRp）。

新冠病毒生命周期中的三個(gè)靶點(diǎn)

病毒生命周期中最為重要的靶點(diǎn)：第一是入侵，第二是復(fù)制，第三是組裝與釋放。

入侵——新冠病毒 S 蛋白與宿主細(xì)胞 ACE2 氫鍵鏈接（分子對(duì)接）

新冠病毒通過空氣傳染被吸入上呼吸道后，附著于呼吸器官的細(xì)胞表面，接受病毒的細(xì)胞稱之為”宿主細(xì)胞“，宿主細(xì)胞表面有一種ACE2（血管緊張素轉(zhuǎn)化酶 2），它是新冠狀病毒的主要結(jié)合受體。新冠病毒與 ACE2 對(duì)接后就進(jìn)入了宿主細(xì)胞，這就是感染。

病毒 RNA 復(fù)制

病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞，首先要借助 RNA 依賴的 RNA 聚合酶（RdRp）進(jìn)行自我復(fù)制。RNA 聚合酶作為復(fù)制機(jī)器的核心部件，是病毒得以大量繁衍的關(guān)鍵，因而是最重要的抗病毒藥靶點(diǎn)之一。

核糖體移碼 —— 病毒組裝

病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞后，就要病毒指令核糖體制造病毒自己所需要的蛋白質(zhì)，用來組裝復(fù)制好了的 RNA，有了足夠的新組裝的病毒就能致使病人呼吸衰竭、死亡。這種新病毒可以溢出細(xì)胞去傳染下一個(gè)細(xì)胞。

發(fā)展背景

在這個(gè)強(qiáng)大的疫情傳播下，激發(fā)了很多醫(yī)藥企業(yè)加入創(chuàng)新藥的研發(fā)行列。

2021 年Ⅰ類新藥申請(qǐng)受理數(shù)量保持增長(zhǎng)，申請(qǐng)受理數(shù)量同比 2020 年增長(zhǎng) 68%，合計(jì)達(dá)到 1379 件。在2016-2021 期間合計(jì)受理新藥（1649個(gè)）涉及的靶點(diǎn)有 520 個(gè)；其中新藥靶點(diǎn)同質(zhì)化嚴(yán)重，前 6% (30) 的靶點(diǎn)涉及 41%(681) 的新藥，其中神經(jīng)系統(tǒng)用藥、免疫調(diào)節(jié)、感染類、消化系統(tǒng)用藥，這四大領(lǐng)域相關(guān)靶點(diǎn)占比較大。其中新冠的靶點(diǎn)分為基于病毒的靶點(diǎn)和基于宿主的靶點(diǎn)，基于病毒的靶點(diǎn)分為結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)和非結(jié)構(gòu)蛋白質(zhì)，基于宿主的靶點(diǎn)包括血管緊張素 | 轉(zhuǎn)換酶2（ACE2）受體、跨膜絲氨酸蛋白酶2（TMPRSS2）、弗林/Furin等。

這個(gè)疫情幾乎透支了我們整個(gè)醫(yī)療行業(yè)，不管是人力、物力、資金、器械還是醫(yī)藥，都嚴(yán)重地受到了沖擊和損耗。在疫情期間，醫(yī)藥行業(yè)暴露出很大的問題，而在后疫情的時(shí)代，醫(yī)藥行業(yè)也在經(jīng)歷著大洗牌，出現(xiàn)了許多對(duì)抗新冠的創(chuàng)新藥。

抗新冠靶點(diǎn)&藥物

目前已上市的新冠治療小分子藥物的靶點(diǎn)僅有兩個(gè)：RdRp靶點(diǎn)和3CL蛋白酶靶點(diǎn)。

RdRp靶點(diǎn)

阿茲夫定：

阿茲夫定是全國(guó)首個(gè)完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的新冠治療藥物。阿茲夫定在2022年7月獲NMPA緊急附加條件批準(zhǔn)用于新冠治療，并于2022年8月10日正式列入《新型冠狀病毒診療方案（第九版）》。

莫諾拉韋（利卓瑞/LAGEVRIO）：

2022年12月30日，由默沙東研制的新冠病毒診療藥物莫諾拉韋膠囊（商品名利卓瑞/LAGEVRIO）正式通過NMPA審批上市，目前暫未納入《新型冠狀病毒肺炎診療方案》中。

3CL蛋白酶靶點(diǎn)

奈瑪特韋/利托那韋（Paxlovid）：

作為第一款被FDA授權(quán)用于治療新冠的口服小分子藥物，由輝瑞研發(fā)的Paxlovid對(duì)新冠感染的治療效果已經(jīng)得到了有效驗(yàn)證，也是唯一一款納入《新型冠狀病毒肺炎診療方案》的進(jìn)口抗病毒藥物。

新冠口服藥物研究進(jìn)展

全球已有7款新冠口服藥上市，其中輝瑞的Paxlovid、默沙東的Molnupiravir和先聲藥業(yè)的先諾欣、君實(shí)生物的N116已在中國(guó)獲批上市。

目前全球7款新冠口服藥獲批上市，8款藥物處于臨床川期（包括老藥新用和ⅡⅢ期，其中1款藥物獲得緊急使用授權(quán)）。

禮來和Incyte的巴瑞替尼老藥新用，用于需要補(bǔ)充氧的新冠患者，于2021年4月在日本上市，在美國(guó)獲批EUA；

默沙東的莫奈拉韋最早于2021年1月在英國(guó)獲批上市，隨后在日本、競(jìng)拍地塊數(shù)量創(chuàng)新高，美國(guó)(EUA)、中國(guó)獲批上市；

輝瑞的PaxoⅵdIⅢ期數(shù)據(jù)顯示療效突出，已經(jīng)獲批美國(guó)EUA，2021年12月后分別在英國(guó)、歐洲、日本獲批上市，2022年2月在中國(guó)獲批上市；

鹽野義ocova于2022年11月在日本獲批上市；

國(guó)內(nèi)研發(fā)進(jìn)度最快的分別為真實(shí)生物的阿茲夫定于2022年7月獲批上市，先聲藥業(yè)、經(jīng)君實(shí)生物新冠口服藥2023年1月29日獲NMPA批準(zhǔn)上市。開拓藥業(yè)、眾生藥業(yè)等處于三期臨床。

疫情時(shí)代已經(jīng)過去，醫(yī)藥行業(yè)該如何發(fā)展？

很多人會(huì)很好奇，疫情時(shí)代已經(jīng)過去，醫(yī)藥行業(yè)又該出現(xiàn)什么樣的發(fā)展變化？醫(yī)藥人員又會(huì)在醫(yī)藥研究上做出哪些努力，將疫情中的研究成果運(yùn)用下去？

疫苗

針對(duì)瘧疾、單純皰疹疾病：

德國(guó)的BioNTech陸續(xù)啟動(dòng)了針對(duì)瘧疾、單純皰疹的mRNA疫苗的1期臨床試驗(yàn)。2022年12月23日，BioNTech宣布啟動(dòng)瘧疾疫苗項(xiàng)目BNT165的1期臨床試驗(yàn)后續(xù)BioNTech還將開展關(guān)于結(jié)核病疫苗的1期臨床試驗(yàn)。

流感病毒：

22年11 月，BioNTech 和輝瑞公司開始了一種下一代 mRNA 疫苗的 1 期臨床試驗(yàn)，該疫苗旨在同時(shí)預(yù)防奧密克戎 BA.4/BA.5 亞型和 4 種流感病毒。

生物醫(yī)療

CRISPR基因編輯療法:

2023年，人們或?qū)⒂瓉淼谝豢?/font>CRISPR基因編輯療法exagagglogene autotemcel (exa-cel,CTX001).它是Vertex和CRISPR Therapeutics公司聯(lián)合開發(fā)的，一款用于治療鐮狀細(xì)胞病（SCD）、輸血依賴性β-地中海貧血（TDT）的CRISPR基因編輯療法。