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治療銀屑病新靶向分子  點(diǎn)燃全球研發(fā)熱情

TYK2是一種與JAK信號(hào)通路相關(guān)的酪氨酸激酶，通過調(diào)節(jié)體內(nèi)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)等過程發(fā)揮重要作用。TYK2的異常表達(dá)和信號(hào)通路的異常激活與多種自身免疫性疾病發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，如銀屑病、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、腸炎、狼瘡等，國內(nèi)外眾多企業(yè)已展開布局。

2022年9月10日，BMS宣布FDA批準(zhǔn)其TYK2抑制劑Sotyktu（deucravacitinib）成功上市，用于治療成人中重度斑塊型銀屑病，這是全球首款上市的TYK2抑制劑。

分析師預(yù)測Sotyktu全球銷售額到2028年將達(dá)到28億美元，該靶點(diǎn)的成功點(diǎn)燃了全球研發(fā)熱情。

TYK2變構(gòu)抑制劑 提供銀屑病潛在“best-in-class”療法

近期讓TYK2更為被樂道的則是去年底武田制藥的巨額交易。

2022年12月13日，武田制藥宣布將從Nimbus Therapeutics收購NDI-034858。

NDI-034858是Nimbus Therapeutics研發(fā)的一種TYK2變構(gòu)抑制劑。在TYK2抑制劑中，TYK2變構(gòu)抑制劑采用了一種新的藥物設(shè)計(jì)策略，能夠在不直接干預(yù)TYK2催化活性的情況下，通過改變蛋白質(zhì)構(gòu)象來達(dá)到抑制TYK2信號(hào)通路的目的。這種方法與傳統(tǒng)的ATP競爭型JAK/TYK2抑制劑相比，具有更高的選擇性和更好的安全性。

Nimbus Therapeutics以計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法進(jìn)行了靶向選擇，并在前期的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中表現(xiàn)出良好的效果。

隨后，Nimbus Therapeutics開展了多項(xiàng)人體臨床試驗(yàn)，其中最新的一項(xiàng)是針對(duì)中重度銀屑病患者的二期臨床試驗(yàn)。數(shù)據(jù)顯示，使用NDI-034858的患者在12周內(nèi)皮損嚴(yán)重程度顯著改善，達(dá)到了PASI-75的主要功效終點(diǎn)，至少有75%的病變面積得到改善。

此外，在其他終點(diǎn)指標(biāo)上，包括體表面積、PASI-50和PASI90等指標(biāo)上，使用NDI-034858的患者均表現(xiàn)出優(yōu)異的效果。同時(shí)，該藥物分子的安全性與其他TYK2變構(gòu)抑制劑相一致，未見明顯的不良反應(yīng)或安全隱患。這表明NDI-034858具有良好的療效和安全性，是一種值得進(jìn)一步研究和開發(fā)的銀屑病藥物。

根據(jù)收購協(xié)議，武田將向Nimbus支付40億美元的預(yù)付款，以及高達(dá)20億美元的商業(yè)里程碑付款。這筆收購已于2023年2月8日完成。

武田總裁兼首席執(zhí)行官Christophe Weber博士表示，將這種TYK2抑制劑添加到武田的后期產(chǎn)品線中，有可能顯著擴(kuò)大其的產(chǎn)品組合和患者影響。鑒于武田在免疫介導(dǎo)疾病（包括炎癥性腸?。┓矫娴膹?qiáng)大背景，其有信心為這些患者提供潛在“best-in-class”療法。

Nimbus首席執(zhí)行官Jeb Keiper先生表示，Nimbus的TYK2別構(gòu)抑制劑有可能成為多個(gè)疾病領(lǐng)域潛在“best-in-class”藥物，擬議的收購?fù)癸@了Nimbus利用基于計(jì)算結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)和開發(fā)引擎發(fā)現(xiàn)和開發(fā)高價(jià)值研究藥物的能力。

國內(nèi)TYK2方面，諾誠健華的ICP-332、ICP-488和百濟(jì)神州的BGB-23339也均進(jìn)入了臨床I期，其他企業(yè)也都逐漸入局，后續(xù)值得期待。

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